Het is eind oktober als de ruim 3 jaar oude, 36 kg zware, gesteriliseerde Rottweiler teef Cem wordt aangeboden aan De Kompaan. Cem laat sterk verhoogde nierwaarden zien (ureum 45, kreatinine 1463, P 3.77), heeft een licht gevulde blaas en urine onderzoek levert de volgende karakteristieken op: s.g. 1.008, op de stick geen afwijkingen, uitgezonderd een spoor eiwit, en in het sediment een enkel kristal.
| Cem is kort daarvoor geopereerd aan een chronische otitis externa en otitis media via een totale ablatio. Tijdens die ingreep wordt door de betrokken collega van de wond een swab genomen met het oog op een BO/ABG. Na afloop van de OK krijgt Cem, in afwachting van de uitslag van het bacteriologisch onderzoek, post-operatief gedurende een aantal dagen pijnstilling en een combinatie van Clavubactin en Metrobactin voorgeschreven.
|
Als het laboratorium enkele dagen later aangeeft dat sprake is van besmetting met een multiresistente Pseudomonas aeruginosa, besluit men gedurende 8 dagen 2 keer daags 150 mg Gentamicine toe te dienen (5% oplossing, 2 keer daags 3 ml subcutaan). Vier dagen na het stoppen met de gentamicinegift wordt Cem aan De Kompaan aangeboden vanwege ernstig nierfalen. De verwijzend collega's vermoeden een verband met de Gentamicine.
Besloten wordt om in te zetten op maximaal infuusbeleid onder gecontroleerde omstandigheden, via een aangelegde hals- en blaascatheter en het frequent meten van de centraal veneuze druk (CVD). De eerste dagen stabiliseren de nierwaarden zich, maar kruipen vanaf D3 toch langzaam omhoog. Op de ochtend van D6 van opname wordt besloten Cem te euthanaseren, tot verdriet van de eigenaren, een leuk gezin met jonge kinderen. Ik ben de verwijzend collega’s zeer erkentelijk dat zij akkoord geven en alle medewerking verlenen aan de bespreking van deze casuïstiek met u, in hun eigen woorden: ‘zodat collegae kunnen leren van dit Genta drama’.
Bespreking van bevindingen en overwegingenHet BO/ABG wees uit dat de Pseudomonas enkel gevoelig was voor Cefquinome, Colistine en Gentamicine, naast Imipenem, Meropenem, Amikacim en Tobramycine onder vermelding van ‘strictly verify indication’, wat in de Nederlandse situatie zoveel betekent als: niet toegelaten voor gebruik bij huisdieren. Van de drie overige antibiotica - Cefquinome, Colistine en Gentamicine, viel de keus op Gentamicine, omdat Cefquinome een derde generatie Cephalosporine is, niet geregistreerd voor honden en Colistine, behorend tot de groep van de polymyxines, eveneens een niet geregistreerd antibioticum voor honden is. De bijsluiter van Gentamicine 5% (Dechra) vermeldt onder ‘Indicaties’ onder andere pyodermie veroorzaakt door Pseudomonas spp, onder ‘Contra-indicaties’ nierfunctiestoornissen en geeft als dosering voor hond en kat: 2 keer daags 2-5 mg/kg lichaamsgewicht gedurende 3-5 dagen aan. In Plumb’s Veterinary Drug Handbook sixth edition, pp 419-423 vinden we meer achtergrond informatie.
| Aminoglycosiden, waaronder gentamicine, hebben de neiging om in bepaalde weefsels zoals het binnenoor en de nieren te accumuleren. Na parenterale toediening geschiedt eliminatie vrijwel geheel via glomerulaire filtratie en dientengevolge kan de halfwaarde tijd aanzienlijk verlengd zijn bij patiënten met een verminderde nierfunctie. |
afb. tubulaire cast |
Zelfs bij mensen met een normale nierfunctie zijn zeer variabele eliminatietijden gemeten. De nefrotoxiciteit van aminoglycosiden wordt nog niet volledig begrepen, maar leidt via een cascade van reacties tot het weglekken van intracellulaire proteolytische enzymen in het cytoplasma met (proximale) tubulaire necrose tot gevolg. Dit leidt vervolgens tot een stijging van de nierwaarden, een daling van het soortelijk gewicht en een proteïnurie en casts in de urine.
Over de dosering van gentamycine wordt in Plumb’s opgemerkt dat de meeste clinici met veel ervaring met de behandeling van dieren wegens infectieuze aandoeningen, het erover eens zijn dat aminoglycosiden bij voorkeur eenmaal per dag gedoseerd dient te worden (p 421).
Het is de regel in Nederland om je bij het toedienen van een medicijn te houden aan de registratietekst. Wijk je hiervan af en ontstaan er problemen dan zal de schuldvraag altijd in het nadeel van de behandelend arts uitvallen. In dit concrete geval heeft de beroepsaansprakelijkheidsverzekeraar uitgekeerd. Maar hoe zou ons beslissingsproces eruit hebben gezien met al de voorkennis, die we via de literatuur tot ons kunnen nemen?
Eén van de andere opties, Cefquinome, is serieus overwogen. Notities zijn hierover in de patiëntenkaart terug te vinden: ‘Cobactan 4.5% waterige oplossing’ in een ‘dosering voor de hond van 2 mg/kg’ staan genoteerd. Maar het feit dat 1. dit middel niet geregistreerd is voor honden, 2. er voor dit middel strikte gebruiksregels zijn geformuleerd, 3. de bijsluiter vermeldt dat het middel pas een serieuze optie is voor de doelgroep, als er echt geen ander alternatief is, 4. het middel op de praktijk niet direct voor handen was en moest worden besteld, heeft de collega’s doen besluiten om voor Gentamicine te gaan.
De keuze voor Gentamicine is daarom volledig te billijken vanuit het gegeven dat dit het enige, voor de hond geregistreerde antibioticum is, waarvoor deze multi-resistente kiem nog gevoelig was. Als eenmaal deze keuze is gemaakt, had nog één andere vraag voorafgaande aan de start van de behandeling gesteld kunnen worden. De vraag: ‘Had je, het streefdoel in aanmerking genomen, te weten ‘anti-bacteriële behandeling gedurende wondgenezing’ mogen verwachten dat zich genezing (na een totale ablatio) binnen de uiterste toegestane toedieningsduur van 5 dagen zou voltrekken?' De wondgenezing verliep voorspoedig, maar de wond was op D5 van de Gentamicine-gift nog steeds wat vochtig. Besloten werd om de kuur te verlengen onder dagelijkse wondcontrole. Op D9 stopte de hond met eten en werd de Gentamicine-toediening beëindigd.
Eenieder van ons, die in de toekomst dit medicijn in een parenterale toedieningsvorm voorschrijft, is gewaarschuwd. Bepaal voorafgaande aan, en zelfs tijdens de kuur met regelmaat de nierfunctie en controleer het urinesediment. Zeker als de toegestane toedieningsduur wordt overschreden! En merk je dat één van de parameters gaat afwijken, stop dan direct de behandeling en overweeg het toedienen van een penicilline-clavulaan zuur antibioticum. In een interessant artikelComplex versus hemodialyis to reduce elevated aminoglycoside serum concentrations, Shentag et al. Pharmacotherapy 1984; 4: 374-380 wordt ingegaan op de eigenschap van betalacatam-clavulaanzuur antibiotica, die in vitro en in vivo microbiologisch en fysiochemisch irreversibele complexen vormen met aminoglycosiden. In de humane geneeskunde wordt deze behandeloptie vaak verkozen boven hemodialyse.
De hierboven beschreven patiënt heeft van mij ook geen Clavubactin voorgeschreven gekregen, onwetend van het bestaan van deze mogelijkheid (die tot denken aanzet, hoewel dus niet veterinair onderzocht) op het moment van aanbieden. Omdat de verwijzend collega’s akkoord gingen met het op schrift stellen van de gebeurtenissen en ik mij verder heb verdiept in de verschillende aspecten van deze casuïstiek, ben ik mij nogmaals gaan realiseren hoe lastig het is om met een multiresistente kiem om te gaan. In dit specifieke geval was opereren de enige optie die nog openstond, diende deze patiënt volgens de richtlijnen het enige toegestane antibioticum toegediend te krijgen, maar loopt het verkeerd af door de toxiciteit van het middel.
Achteraf nemen de betreffende collega’s het zichzelf zeer kwalijk dat zij toch niet voor de niet-geregistreerde Cobactan zijn gegaan resp. de maximale toedieningsduur hebben overschreden. Maar door me te verdiepen in de problematiek van met name de toxiciteit van Gentamicine, realiseerde ik me dat velen onder ons, inclusief ikzelf, zich niet zo bewust zijn geweest van het gevaar en dus ook niet van de noodzaak goed te monitoren tijdens het gebruik bij iedere patiënt. Een toevoeging op de bijsluiter Gentamicine onder het kopje ‘Speciale waarschuwingen‘, dat het vooraf controleren van de nierfunctie en het monitoren daarvan tijdens de behandeling aan te raden is, zou zeer welkom zijn. Deze waarschuwing staat namelijk wel vermeld in de bijsluiter van de voor humane toepassing geregistreerde Gentamicine preparaten voor parenteraal gebruik. Een extra argument is dat we steeds vaker geconfronteerd worden met Pseudomanas spp die enkel nog voor aminoglycosiden gevoelig zijn en dat wij allen een reële kans lopen om met dezelfde problematiek geconfronteerd te worden.
Lees al onze referenties
